L'histoire se déroule dans un univers où la Terre n'est plus qu'un immense désert balayé par les vents. Pour survivre, les humains ont bâti des écosystèmes mobiles et immenses, protégés par un dôme et baptisés "Plantation".
Mais ces structures, abritant également les villes, sont régulièrement menacées par les hurleurs des créatures extrêmement dangereuses attirées par les matières forées par les Plantations.
Les FRANXX, unités mobiles contrôlées par deux pilotes, sont les seules armes efficaces contre les hurleurs. Malheureusement, elles sont rares car les pilotes, toujours un homme et une femme, doivent être parfaitement synchronisés pour les contrôler.
Hiro, ou Code 016, a été entraîné pour devenir pilote au sein de la Plantation 13. Il n'a cependant jamais pu se coordonner avec sa partenaire et a perdu tout espoir. Jusqu'au jour où il croise Zero Two, une étrange jeune fille mi-humaine, mi-hurleur avec laquelle il est capable de piloter. Le hic, c'est que d'après la rumeur, tous les partenaires de la jeune femme décèdent rapidement.